本期劳动人民：VetJetinLi译
摘要目的：通过安慰剂对照临床研究，观察非甾体抗炎药美洛昔康对猫梗阻性特发性膀胱炎病程的影响。
方法：选择37只患有阻塞性特发性膀胱炎的猫。接受支持治疗和留置导尿管48小时。第0天和第1天，所有猫每8小时皮下注射丁丙诺啡0.01mg/kg。第1天，猫被随机分为美洛昔康组（n=18）或安慰剂组（n=19），并口服美洛昔康（第1天0.1mg/kg，第2-5天0.05mg/kg）或安慰剂连续五天。对猫进行反复的体格检查和尿液分析，出院后主人填写5天的问卷，并在3个月后进行电话采访。评估治疗成功的参数是复发性尿道梗阻的发生率、体检结果和问卷调查。
结果：美洛昔康组复发性尿道梗阻发生率为4/18（22%），安慰剂组复发性尿道梗阻发生率为5/19（26%）（P=1.）。两组患者住院期间的一般行为和腹部触诊疼痛均有显著改善（P0.）。出院后，在一般行为、进食量和排尿行为方面，不同时间点组内和组间均无显著性差异。
结论：口服5天美洛昔康对梗阻性猫特发性膀胱炎复发率及临床症状的恢复无影响。大多数猫在首次出现症状后1周仍有临床症状，这表明有必要进行更长时间的对症治疗。
介绍猫下泌尿道综合症（FLUTD）是猫常见的一种临床疾病，在家猫初级兽医护理中所占比例高达13%。无论病因如何，任何下尿路疾病都会出现类似的临床症状（排尿困难，血尿，尿频，排尿不当）。通常情况下，无法确定致病原因，排除尿石，细菌感染和瘤形成后，猫被诊断患有特发性FLUTD或猫特发性膀胱炎（FIC）。在55-69%的猫中，FIC是导致尿路梗阻的原因。尿路梗阻是一种猫的急症，结果良好，经过适当护理，存活率90%。然而，高达58%的猫会发生复发性尿道梗阻（rUO），这对猫的主人来说是一种经济和心理上的压力，可能导致猫的安乐死而不是进一步内科或外科治疗。在一些研究中，大多数rUO在导管拔除的第一周内被确定。
炎症与释放的物质(如二十类化合物、组胺、激肽、5-羟色胺、前列腺素)有关，这些物质通过痛觉感受器的刺激和传入纤维的传导介导中枢神经系统(CNS)的痛觉。在猫的特发性膀胱炎中发现了肥大细胞的增加，并被认为与病原体有关。在一项前瞻性研究中已经调查了抗炎剂量的泼尼松龙对病程的影响，但是在接受泼尼松龙治疗的猫和接受安慰剂治疗的猫之间没有发现反应差异。兽医广泛使用非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗这种疾病。在两项回顾性研究中，包括猫的非阻塞性FIC和阻塞性FIC均未发现有益影响。然而，非甾体抗炎药的效果尚未在一项前瞻性试验中得到评估。
非甾体抗炎药抑制环氧合酶(COX)活性，减少前列腺素的合成。美洛昔康是一种非甾体类抗炎药，对COX-2的选择性较弱。COX-1是一种主要由组成性产生的酶，几乎存在于所有组织中，而COX-2主要是诱导性的，在炎症区域高度上调，在中枢神经系统、肾脏、血管内皮细胞、生殖道和胃肠道与COX-1一起结构性产生。因此，从理论上讲，其抗炎镇痛作用对患FIC的猫是有益的。
这项前瞻性安慰剂对照研究的目的是评估美洛昔康对阻塞性FIC猫rUO发病率和临床病程的影响。
材料和方法研究设计这项研究采用前瞻性、双盲、安慰剂对照的随机设计，包括37只患有梗阻性FIC的猫。最初，包括非梗阻性(n=13)和梗阻性(n=37)FIC的猫。由于大多数猫患有梗阻性FIC，因此只对梗阻性FIC进行评估，以建立一个更统一的研究群体。研究中的药物(美洛昔康和安慰剂)由制造商提供，装在外观相同的编号瓶中，采用液体配方。安慰剂和美洛昔康看起来一模一样，难以区分。登记参加这项研究的猫被按顺序编号，并接受相同编号的药物治疗。从年11月到年8月，所有的猫都在慕尼黑LMU的小动物医学诊所接受治疗。这项研究是根据德国动物福利法进行的。在将猫纳入研究之前，得到了所有主人的知情同意。
病人有临床症状的猫，如尿淋漓、血尿、尿频或排尿疼痛，并诊断为FIC。如果猫有试图排空失败的病史和腹部触诊时出现巨大、紧张和疼痛的膀胱，则认为是尿道梗阻。为了正确地将猫分类为FIC，我们进行了尿液分析，包括尿液比重（USG）、尿液试纸、尿沉渣和尿培养，同时进行了腹部放射图和尿路超声检查，以确定尿石症和肿瘤形成的证据，从而排除在研究之外。对所有猫进行猫免疫缺陷病*和猫白血病病*检测，并对所有8岁以上的猫进行甲状腺素检测。如果发现其他疾病，如糖尿病或甲状腺功能亢进症，或在出现前的最后2周内接受过类固醇、抗菌药物或非甾体抗炎药治疗，猫也被排除在外。如果猫尿培养阳性，则排除在研究之外。
尿液分析在入院时、入院后48~60h和14~21d复查时进行。尿样采集采用经皮膀胱穿刺。用手持折射仪(ATAGO)测定USG。然后用试剂条(Combur-9；RocheDiagnostics)分析尿液。2rpm(g)离心5min后，镜检尿沉渣。每高倍视野的红细胞数(RBC)和白细胞数(WBC)/HPF分别为：RBC/HPF(10，10~24，25~，)，WBC/HPF(0~3，4~6，7~19，20~50，50)
初步治疗入院时(第0天)，开始用低钾液体(乳酸林格氏液)进行静脉输液治疗。所有的猫都接受了静脉输液和丁丙诺啡，一旦它们的临床症状稳定，一个留置导尿管在麻醉下无菌插入。根据脱水程度、血浆电解质浓度和梗阻性利尿的严重程度调整静脉输液治疗的给药类型和容积。所有猫在入院时接受0.mg/kg丁丙诺啡（Temgesic；EssexPharmaGmbH），每8小时皮下注射一次，为期2天。对出现肾后氮血症、代谢性酸中*或高钾血症的猫，在开始用药(第1天)前24小时重复进行血清生化和血气分析。
术后36~48h(第2天)拆除经尿道导管。在取出前，取尿样进行常规分析和需氧细菌培养。研究人员会观察猫的排尿行为，并将它们留院观察24小时，直到它们能够自行排尿。如果猫尝试过小便，但膀胱增大，且没有小便，那么猫就被认为患有rUO。
研究用药美洛昔康或安慰剂在用药后24小时开始使用。计划在24小时内重新建立尿流，以确保猫在进入研究前有正常的尿量和水合状态。在含有美洛昔康的瓶子中，药物浓度为0.5mg/ml。美洛昔康口服剂量在第1天为0.1mg/kg，随后4天（第2天-第5天）为0.05mg/kg。因此，所有猫在第1天接受0.2ml/kg的混悬液，在第2天-第5天接受0.1ml/kg的混悬液。出院时，主人收到书面指示，要求他们用研究药物完成为期5天的疗程。在研究进行到一半(对24只猫进行研究)时，密码被打破了一次，在研究结束时，对剩下的猫也被打破了一次。
治疗成功评估治疗成功的主要参数是前7天内rUO的发生率。具有rUO的猫在rUO时被检查，并排除在进一步分析之外。住院期间每天的体格检查结果（体温，呼吸频率，心率，腹部疼痛，体重，一般行为举止，食物摄入，排尿行为和体重）以及计划在术后10-14天进行的复查检查记录放电。一般举止评估为正常或减轻（镇定，沮丧，积极或防御）；腹部触诊的疼痛分类如下：明显疼痛（腹部触诊时腹部绷紧或显示防御动作或发声），轻度疼痛（腹部触诊不适，腹部轻度或中度紧张）或无疼痛。食物摄入被评估为正常，减少或厌食。
出院后，业主在接下来的5天内接受问卷调查，评估猫的健康状况，排尿行为和肉眼血尿。业主以10厘米的视觉模拟评分对猫的一般状况，排尿行为（频率，持续时间，疼痛程度）和食物摄入量进行评分。量表的左端标有正常猫的预期结果，如正常食物摄入和无排尿紧张，而量表的右端标有异常发现，如无食物摄入，严重紧张排尿，经常在垃圾箱外排尿。测量从刻度左端到标记的距离。因此，较低的数字表示评估cat的更积极的条件。初次出现后3个月进行电话采访，观察猫是否出现复发。
此外，对出院后第0天、第2天、第3天的尿液分析结果以及出院后10-14天的复查结果进行了评估。
统计分析使用Prism5.04软件（GraphPad）进行统计分析。Mann-WhitneyU检验用于评估两组患者的年龄和体重差异。采用Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较检验，评估不同时间点组间和组内不同时间点连续参数的差异。P0.05为显著。为调查美洛昔康治疗猫和安慰剂治疗猫的分类参数（既往FLUTD发作、一般行为、进食量、腹部触诊疼痛、肉眼可见尿液、蛋白尿程度、尿中红细胞和白细胞数），进行了χ2检验。
结果猫入院时的化验结果本研究纳入了37只阻塞性FIC的雄性猫。治疗组和安慰剂组之间在年龄和体重方面没有统计学上的显着差异（表1）。美洛昔康组猫的先前FLUTD发作次数明显高于安慰剂组（P=0.），美洛昔康组肉眼可见血尿的猫比例明显较高（P=0.）。然而，在开始治疗时（第1天），两个治疗组中相同数量的猫患有肉眼可见的血尿（表2）。血液学，血清生化，静脉血气和尿液分析显示，安慰剂组猫的电离钙（P=0.）显着低于第0天美洛昔康组的猫（表3）。尿液分析结果显示在任何时间点治疗组之间没有显着差异（表4）。
评估治疗效果在拔除尿管36-48小时后，9只猫（美洛昔康组4只[22.2%]，安慰剂组5只[26.3%]）在第一周内出现rUO。在第2天观察到6只rUO（每组3只猫），在第3天观察到3只（1只美洛昔康，2只安慰剂）（P=1.）。美洛昔康组中的另外两只猫在第21天和第79天出现rUO，安慰剂组有一只猫在第32天出现rUO。美洛昔康组和安慰剂组分别在平均(17.4±5.14d)d和(18.8±4.33d)d后进行复查(P=0.)。体格检查结果见表2和表5。在任何时间点治疗组之间没有显著差异。与第一天相比，两个治疗组在复查时的食物摄入量都有显著改善。两组猫在复查时肉眼血尿的比例均明显低于第1天。组内第1天、第2天、第3天在一般行为和腹部触诊疼痛方面没有显著差异。美洛昔康组第1天腹部触诊疼痛与复查时比较有显著性差异(P=0.)。
关于尿分析结果，蛋白尿和血尿在研究期间有明显改善。两组患者治疗第2、3天的USG均显著低于治疗第0天和复查时的USG(均P0.05)(表5)。
美洛昔康组的所有14只猫和安慰剂组中的13/14只猫的问卷都可用于分析(表6)，而安慰剂组的14只猫中有13只没有使用rUO。不同时间点的组间或组内没有发现显著差异。所有被评价参数的得分均值均在量表的后三分之一。然而，在家中呆了5天后，两组猫都没有一只表现出正常的一般行为，也没有一只猫有正常的进食量。美洛昔康组和安慰剂组分别有3只和4只猫的波拉基尿症完全缓解。主人评估美洛昔康组的五只猫和安慰剂组的七只猫仍在排尿时疼痛。美洛昔康组中只有3只猫和安慰剂组中有1只猫在出院5天后没有出现任何临床症状：尿频，尿血，尿痛或排尿困难。
每组四只猫在第2天的尿液中培养阳性，单个生物体的生长可达菌落形成单位/ml。在第2天拔除尿管时，rUO猫均未出现阳性培养
讨论本研究调查了美洛昔康在阻塞性FIC猫群中的应用。在本研究中，消炎镇痛药物美洛昔康的使用对拔管后早期rUO的发生率和临床症状的严重程度没有影响。美洛昔康组前7天内复发率为22.2%，安慰剂组为26.3%，3个月内总复发率分别为33.3%和31.5%。
这低于先前一项前瞻性研究的报告，该研究评估了58%患有rUO的猫膀胱内注射缓冲利多卡因的效果，高于三项回顾性研究的报告，在出院后6个月内复发率分别为16%、22%和24%，两项前瞻性研究调查了膀胱内注射氨基葡聚糖对阻塞性FIC猫的影响，复发率分别为18%和19%。导管留置的持续时间更长（平均持续时间为32.1h对21.6h），使用较小的导尿管和使用哌唑嗪与rUO发生率较低相关。
在本研究中，留置导尿管放置了48小时；因此，导尿时间过短不应导致rUO。本研究的方案和Zezza等人的前瞻性研究的协议7不包括α-交感神经药物，这些药物是上述多硫酸戊聚糖前瞻性研究的治疗方案的一部分，在上述回顾性研究中对84-97%的患病猫使用。这可能是导致本研究中较高的rUO发生率的原因之一。大部分rUO发生在拔除留置导尿管后的早期(第2天或第3天)，仅在拔除留置尿管后不久。研究开始时服用药物。
现在就期待治疗产生最佳效果可能还为时过早。另外，在美洛昔康组中有明显更多的猫曾经有过FLUTD的发作，5只猫已经有过3次或更多的临床发作，而安慰剂组中没有一只猫在过去有过2次以上的发作。因此，在美洛昔康组中有更多的猫患有更严重、更慢性的FIC，这可能掩盖了本研究中美洛昔康的有益作用。
在住院期间，腹部触诊的疼痛没有差异。这项研究的一个局限性是没有使用标准化的疼痛评分系统来评估疼痛。美洛昔康的作用有可能通过更精确的疼痛评估来确定。也可能是美洛昔康对这种内脏疼痛的作用不够强，这些猫需要更有效的药物，如吗啡衍生物。本研究中使用的美洛昔康剂量（第1天0.1mg/kg，第2天0.05mg/kg）也可能不够高。第1天使用的剂量低于建议用于猫手术相关疼痛的剂量，但第2-5天的剂量与口服美洛昔康的推荐剂量一致。尽管该剂量的美洛昔康对梗阻后第一周的rUO率没有影响，并且各组之间和一段时间后的临床恢复没有差异，但其镇痛和镇痛作用仍有可能存在当与吗啡衍生物等其他镇痛药联合使用时，抗炎作用是有益的。
所有非甾体抗炎药，包括美洛昔康，对于肝、心、肾功能受损和出血性疾病的患者都应谨慎使用。此外，低血压、低血容量、低血钠、老龄和吸入性麻醉与较高的肾*性有关。在本研究中，根据脱水程度、血浆电解质浓度和梗阻后利尿的严重程度调整静脉输液治疗的量，使其达到正常的容量和水合状态。所有入院时有氮血症的猫，入院第1天肌酐均下降，29/37只肌酐在正常范围或仅轻度升高。血容量不足状态、对液体治疗无效的氮血症或严重的尿液失血都禁止使用美洛昔康。在研究期间，两个治疗组的蛋白尿和尿沉渣法评估的血尿均有显著改善。由于蛋白尿的减少与血尿的减少，蛋白尿被假定为起源于肾后。在大鼠中，某些非甾体抗炎药(酮洛芬和吲哚美辛)已被证明具有致溃疡作用，而人类出血性膀胱炎已被证明与噻普芬酸、吲哚美辛、双氯芬酸、酮洛芬、奈普洛芬和吡罗昔康有关。由于两个治疗组的肉眼和微观血尿都有所改善，因此在本研究中没有迹象表明美洛昔康有这样的副作用。
结论在患有梗阻性FIC的猫中使用非甾体类抗炎药美洛昔康不会影响导尿管摘除后早期rUO的发生率，抗炎治疗缩短临床发作并加速恢复的假设不能成立。在此研究人群中显示，大多数猫的临床症状持续时间超过7天，这表明要从阻塞性FIC发作中恢复，需要长期对症治疗。
利益冲突：作者声明与本文的研究、作者和/或发表没有潜在的利益冲突。
资金：这项工作由勃林格殷格翰（BoehringerIngelheim）资助。
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