中华消化杂志,,41(01)李宏宇,白朝辉,祁兴顺,等.
摘要
放射治疗对于癌症患者越来越重要，但其所导致的并发症仍不容忽视。放射性肠炎是放射治疗的主要并发症之一，使患者的生活质量大大降低。目前放射性肠炎的防治措施尚未明确，其中糖皮质激素在放射性肠炎中的应用价值存在争议。本文通过系统回顾当前研究证据，阐明糖皮质激素治疗放射性肠炎的应用进展。
近年来，全球癌症患者数量不断增加。放射治疗是癌症的重要治疗方法，其在原发性、复发性胃肠道和盆腔恶性肿瘤的治疗中起关键作用。然而，放射治疗所导致的并发症也是不容忽视的问题[]。年，一项研究调查了名临床肿瘤科医师关于盆腔恶性肿瘤患者接受放射治疗后发生迟发性肠道功能障碍的处理情况，结果显示，大多数临床肿瘤科医师对该病的防治知识匮乏，且管理不当[]。实际上，在接受腹腔或盆腔放射治疗的患者中，放射性肠炎的发病率高达80%，且严重影响患者的生活质量[]。
放射性肠炎是由辐射暴露引起肠黏膜内的炎症反应，包括小肠和大肠损伤；根据辐射暴露后症状出现的情况，分为急性和慢性2种形式[]。放射性肠炎的病理生理过程比较复杂，其发病与照射部位关系密切。放射性肠炎临床表现主要包括厌食、恶心、呕吐、便血、腹泻、黏液便，以及排便时有里急后重和肛门疼痛感，症状多样且缺乏特异性；肠镜下表现为黏膜炎症、溃疡；晚期严重并发症包括直肠狭窄、穿孔、瘘管形成和肛门失禁等，多见于放射治疗后2～5年[]；组织学上表现为嗜酸性粒细胞浸润明显、黏膜萎缩、肉芽组织增生、隐窝大小和形态不规则、闭塞性动脉内膜炎、黏膜下层间质纤维化[]。
有学者推荐应用糖皮质激素类药物治疗放射性肠炎，但相关循证医学证据尚不足，且不同研究得到的结论仍存在争议。本文旨在回顾国内外指南的推荐意见和糖皮质激素治疗放射性肠炎的基础和临床研究证据，以期为临床应用糖皮质激素治疗放射性肠炎提供参考。
一、指南推荐年，美国结直肠外科医师学会发布了全球首部《放射性直肠炎诊治指南》[]；随后，我国也发布了《中国放射性直肠炎诊治专家共识(版)》[]和《慢性放射性肠损伤外科治疗专家共识(版)》[]。这些指南对规范临床诊治放射性肠炎起到了积极作用。在美国指南中，推荐用于放射性肠炎的治疗措施主要包括福尔马林局部治疗、硫糖铝保留灌肠、内镜治疗和高压氧治疗，不推荐短链脂肪酸灌肠剂、臭氧疗法、甲硝唑治疗；然而，这些推荐的证据质量一般。相比之下，在我国指南中，放射性肠炎的治疗部分增加了心理治疗和外科治疗，药物治疗部分增加了NSAID、糖皮质激素、抗生素、益生菌、抗氧化剂、生长抑素等。其中，我国指南推荐类固醇激素灌肠治疗出血性放射性直肠炎(推荐等级：1A)，但美国指南并未作出相关推荐。国内外指南推荐意见不同，主要是因为糖皮质激素治疗放射性肠炎的机制尚不明确，且缺乏高质量研究证据。二、糖皮质激素在放射性肠炎中的潜在作用机制当前，糖皮质激素治疗放射性肠炎的作用机制仍不清晰，但其已被国际指南推荐用于IBD的治疗[]。近年来，有研究表明，糖皮质激素改善IBD的机制可能与其具有下调IL-1α、IL-1β和IL-8等促炎细胞因子和趋化因子表达，以及上调抑制炎症介质产生的其他细胞因子表达的作用有关[]。在放射性肠炎中，细胞的损害主要来源于辐射直接或间接对DNA造成的伤害，进而导致细胞分裂受损或死亡[。其中，辐射的直接伤害来自细胞对入射辐射的能量吸收，通常在高剂量辐射中发生；辐射的间接作用通常是通过辐射与细胞中的水相互作用产生自由基，而自由基会破坏DNA并阻止其复制[。由于肠上皮细胞复制活跃，其受到辐射的伤害更加明显和严重[]。放射性肠炎的病理学表现是肠上皮黏膜的急性或慢性炎症[]，且近来也有动物研究表明辐射可以诱导产生炎症因子IL-6、TNF-α，进而诱导相应组织的炎症反应[]，因此，糖皮质激素也可能通过调节放射性肠炎患者的炎症反应而发挥其治疗作用。
三、糖皮质激素在放射性肠炎中的基础研究进展替拉扎特(tirilazad)是一种21-氨基类固醇，为甲泼尼龙的衍生物，具有抑制脂质过氧化和减轻炎症细胞浸润等多种作用。年，Felemovicius等[]发现替拉扎特对接受放射治疗大鼠的肠道具有保护作用，该研究将63只大鼠分为0.9%氯化钠溶液治疗组(13只)、替拉扎特治疗组(30只)和无放射治疗组(20只)，其中0.9%氯化钠溶液和替拉扎特治疗组分别进行肠道局部给药和静脉全身给药，结果显示，替拉扎特全身给药不能预防肠道损伤，而局部应用替拉扎特对肠道黏膜起到了有效的保护作用。
年，Odabasi等[]进行了一项关于口服布地奈德预防和治疗大鼠急性放射性肠炎的研究。该研究将28只雄性大鼠分为4组：Ⅰ组，每隔8h接受1次布地奈德治疗(0.1mg/kg)，持续5d，且未进行放射治疗；Ⅱ组，放射治疗前1d和放射治疗后4d内每隔8h接受1次布地奈德治疗(0.1mg/kg)；Ⅲ组，放射治疗后每隔8h接受1次布地奈德治疗(0.1mg/kg)，持续4d；Ⅳ组，仅接受放射治疗。观察各组大鼠的腹泻、体重变化情况，并对大鼠进行解剖，观察肠道表面的情况。研究发现，无论从临床表现还是解剖结果来看，布地奈德均能明显预防和改善放射治疗诱发的肠炎。
综合以上研究结果，糖皮质激素对放射性肠炎大鼠肠道的黏膜保护和改善作用确切。
四、糖皮质激素在放射性肠炎中的临床研究进展《美国医学会杂志》于年发表了一篇关于促肾上腺皮质激素成功治疗2例放射性肠炎患者的病例报道[]。此后，《美国胃肠病学杂志》分别于年和年发表了关于糖皮质激素成功治疗放射性肠炎患者的小样本病例系列研究[]。年后，几项关于糖皮质激素治疗放射性肠炎的随机对照试验发表。
年，Kochhar等[]发表的一项前瞻性、随机、双盲试验，比较了柳氮磺胺吡啶联合糖皮质激素与硫糖铝治疗放射诱发性乙状结肠炎的疗效，该研究共纳入37例放射诱发性乙状结肠炎患者，将其随机分为柳氮磺胺吡啶联合糖皮质激素组(18例；口服柳氮磺胺吡啶3.0g/d，联合泼尼松龙灌肠20mg，2次/d)和硫糖铝组(19例；口服安慰剂，联合硫糖铝灌肠2.0g，2次/d)，疗程为4周。结果显示，柳氮磺胺吡啶联合糖皮质激素组患者的临床改善率低于硫糖铝组(53.3%比94.1%)，差异有统计学意义(P0.05)；柳氮磺胺吡啶联合糖皮质激素组患者的内镜下改善率与硫糖铝组比较(46.7%比70.5%)差异无统计学意义(P0.05)。该研究认为，柳氮磺胺吡啶联合糖皮质激素与硫糖铝治疗放射诱发性乙状结肠炎均可获得一定的疗效，但硫糖铝灌肠治疗的临床效果更佳、患者的耐受性更好，考虑到经济成本低，硫糖铝灌肠可作为短期治疗的首选方式。
年，Sanguineti等[]发表的一项随机、对照试验比较了硫糖铝、美沙拉秦、氢化可的松预防前列腺癌患者在接受放射治疗期间发生急性放射性直肠炎的疗效，该研究共纳入了例接受放射治疗的前列腺癌患者，并将其分为硫糖铝组(63例；灌肠3g/d)、美沙拉秦组(8例；灌肠4g/d)和氢化可的松组(63例；灌肠mg/d)，其中美沙拉秦组的8例患者中有7例发生了急性放射性直肠炎，故中断了该组的后续治疗。结果显示，硫糖铝组、美沙拉秦组、氢化可的松组急性直肠*性的累积发生率分别为(61.9±6.1)%、(87.5±11.7)%、(52.4±6.2)%。硫糖铝组患者急性直肠*性的累积发生率与氢化可的松组比较差异无统计学意义(风险比为0.8，95%CI0.5～1.3，P＝0.4)；美沙拉秦组患者急性直肠*性的累积发生率高于硫糖铝组，差异有统计学意义(风险比为3.3，95%CI1.5～7.4，P＝0.)。该研究认为，局部使用美沙拉秦是放射治疗期间的禁忌证，氢化可的松灌肠在预防急性直肠*性方面并不优于硫糖铝。
年，Cetin等[]发表的一项关于曲安奈德对盆腔放射治疗引起的急、慢性肠炎的预防和治疗作用的研究，该研究纳入了28例接受盆腔放射治疗的直肠腺癌或子宫内膜腺癌患者，分为曲安奈德组(14例，在放射治疗的第1、11和21天分别肌内注射40mg曲安奈德)和对照组(14例，未注射曲安奈德)。每周评估患者放射治疗相关并发症的发生情况，每隔10d测定1次全血细胞计数。结果表明，曲安奈德能有效预防和治疗放射引起的急、慢性胃肠道(肠炎)和泌尿生殖道(膀胱炎)*性损伤，但曲安奈德组患者治疗后的中性粒细胞占比与对照组比较差异无统计学意义。
综合以上研究结果，当前关于糖皮质激素在放射性肠炎中的临床研究较少，且结论尚不统一，由于各项研究中联合用药和对照组的药物设置均不相同，因此给解释结果带来困难。
五、总结与展望随着癌症患者数量的增加和放射治疗技术的普及，放射性肠炎已成为严重影响放射治疗患者生活质量的并发症。虽然糖皮质激素显示出了一定的治疗效果，但与其他治疗药物相比并无明显优势。未来需要大样本量的前瞻性临床研究为糖皮质激素在放射性肠炎患者的治疗方面提供更有价值的证据。
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